成也病毒，败也病毒
科学家和医生利用病毒作为基因治疗的“搬运工”，将特定的DNA序列引入人体细胞中。这个选择不是没有道理的，与人类发明的各种微量DNA运输工具——针头、电击或者脂质颗粒——相比，病毒简直是天生的基因运输能手。
病毒是地球上最微小的生命。绝大多数病毒颗粒的直径都不会超过300纳米，上千个病毒颗粒堆起来的大小还比不上我们常说的“微生物”细菌。在这么小的尺寸里安置一个有机生命是一件异常困难的任务，所以漫长的进化史中留下的是极简和最优化的生命设计蓝图。
绝大多数病毒的结构都非常简单，外层是由蛋白质颗粒紧密连接形成的空心球状外壳，坚硬的外壳内部保护着病毒的遗传物质。有的时候，病毒最外面还会包裹着一层薄薄的脂质分子。不过，不同于细菌、豌豆和人类总是用DNA双链螺旋来储存遗传信息，病毒的遗传物质复杂多变，可以是双链DNA，也可以是单链DNA，甚至还可以干脆就是RNA。但在区区几百纳米的空间里，DNA或RNA序列所能携带的遗传信息是非常有限的。举例来说，流感病毒拥有11个基因，HIV仅拥有9个基因（见图2-12）。考虑到这两种病毒每年都会在全世界夺走上百万条人命，它们的遗传物质的机能实在是惊人得高效。
不过无论如何，这么区区几个基因其实远不足以支撑一个有机生命。作为对比，人类基因组有两万多个基因，小麦基因组里的基因数量有大约10万个，即便是微小的细菌也有数千个基因。那么，仅靠如此精简的遗传信息，病毒是如何存活繁衍的呢？
图2-12 HIV的基因组模型
HIV的基因组由9 000多个碱基组成（是人类基因组的三万分之一），有9个基因（是人类基因组的万分之三）。图中每一个蓝色方框及其对应的三个字母简称（例如gag）就是一个基因。可以看到，HIV的基因还有相当程度的重叠，其信息存储的高效性令人印象深刻。
利用几个或十几个基因就可以兴风作浪，病毒实乃借力打力的高手。病毒的生活史可以被分成截然不同的两个阶段。在无机环境中的病毒颗粒其实可以被当作非生命来对待，比如空气中、土壤里、水里的流感病毒或HIV颗粒（见图2-13），本身无法进行任何新陈代谢和生殖繁衍。如果保存条件合适，这些病毒颗粒可以千秋万代地稳定存在下去，就像我们身边的石头。只有进入到其他生物的细胞内之后，病毒才会借助宿主细胞本身的大量基因，开启自己专属的生命活动。连复制自身基因、繁衍后代的活计，病毒也都需要宿主的“帮忙”。病毒是真正字面意义上的寄生虫。
以我们反复提到的HIV为例，这种病毒其貌不扬，看起来就是一个直径120纳米左右的球体。这个球体的最外层包裹着一层薄薄的脂质分子（接下来你会明白这层脂质分子从何而来）。脂质层上镶嵌着几个病毒自身制造的蛋白质分子。脂质层下方是致密的病毒壳体，壳体内部包裹着两条单链RNA分子和另外几种病毒自身制造的蛋白质。病毒的所有9个基因就定位在这两条单链RNA分子上。
图2-13 HIV病毒颗粒结构示意图
最外层黄色的是脂质分子层，上面还插着紫色的病毒蛋白，这些蛋白将会帮助HIV找到它们的“家”，也就是人体的免疫细胞。脂质分子层内包裹着蓝色的病毒蛋白质外壳和红色的病毒单链RNA分子。
很多读者早已知道，HIV的“专属”宿主细胞，是某一类特别的人体免疫细胞。当HIV从休眠状态中醒来时，HIV脂质外层上的蛋白质能够特异性地和人体免疫细胞表面的几个蛋白质（其中就包括“柏林病人”故事中讲到的CCR5蛋白）相结合，从而准确地为HIV找到可以栖身的宿主。当HIV精确定位到人体免疫细胞表面后，HIV的脂质外膜就会和人体细胞的脂质外膜融为一体，就像两个肥皂泡融合成为一个更大的肥皂泡一样。HIV病毒颗粒内部的蛋白质和RNA分子就得以从容地进入人体细胞内部。之后，在一系列复杂的生化反应中，以病毒的RNA分子为模板，一条碱基序列和与之精确互补的DNA分子会被生产出来，被运送到免疫细胞的深处，插入人体细胞的基因组DNA长链之上。
顺便插一句话，这种从RNA到DNA分子的信息流动，恰好和“中心法则”所指明的信息流动方向相反。在“中心法则”中，以基因组DNA为模板制造RNA的过程被称为“转录”。因此，用RNA制造DNA的过程也就被恰如其分地称为“逆转录”。在地球上的生命中，有且仅有一小部分病毒能够启动这种非常特别的生物过程，其中就包括HIV。而实际上，一类有效治疗艾滋病的药物也正是利用了这一点，通过抑制病毒的逆转录过程，我们就能够在不干扰人体自身机能的条件下——因为人体细胞正常状态下根本不存在逆转录这一生物过程——高效抑制HIV的复制和扩散。
在上述步骤完成之后，就可以说HIV已经成为人体免疫细胞的一部分了。每一次免疫细胞复制的时候，都会依样画葫芦地帮助HIV也复制一套专属于它的遗传物质。如果HIV启动它的繁衍程序时，它就可以利用隐藏在人体基因组DNA深处的遗传信息，让人体细胞为它合成病毒的各种必需蛋白质，为它准备病毒颗粒的RNA遗传物质，甚至让人体细胞为它们组装出完整的病毒颗粒来！一旦时机成熟，这些病毒颗粒就会在细胞膜上“顶”出一个小鼓包，然后裹着一团人体细胞的细胞膜呼啸而去，留下千疮百孔的免疫细胞。看到这里，你应该明白为什么HIV能够破坏人体的免疫机能，又为什么那些天生带有CCR5基因突变的幸运儿可以终身避免HIV的侵犯了吧。
病毒毕竟不是我们故事的主角。让我们把话题收回来一点，继续说说基因治疗。
你是不是已经意识到了些什么？没错。能置人于死地的HIV，似乎恰好能够满足向特定细胞运输特定基因的需要啊！HIV脂质外层上镶嵌的蛋白颗粒能精确定位人体的免疫细胞，HIV也能够将自身的遗传信息有机整合在人体细胞的基因组DNA之上。那么，如果有一个办法能够把腺苷脱氨酶基因放入HIV的单链RNA分子内，不就可以用HIV帮助我们入侵重症联合免疫缺陷病患者的免疫细胞，帮助我们将救命的腺苷脱氨酶基因片段一劳永逸地插入患病细胞的基因组，帮助患者的免疫细胞开始源源不断地生产具备正常功能的腺苷脱氨酶了吗？
故事讲到这里，基因疗法的缺环几乎都被补上了。1990年安德森医生开展的历史性试验，几乎就是我们刚刚描述过的样子。
当然了，会导致艾滋病的HIV还是太过危险了。最终科学家们选定的是一种名为莫罗尼小鼠白血病病毒（moloney murine leukemia virus，见图2-14）的家伙。这种病毒能够高效侵染啮齿类动物的淋巴细胞并导致白血病，但对人类淋巴细胞的侵染能力和致病性，相对来说就要好控制得多。
图2-14 莫罗尼小鼠白血病病毒颗粒
可以看到，病毒颗粒比起动物细胞（左下角）来说要小得多。
不仅如此，为了保证更好的安全性，安德森医生还在1985年进一步改造了莫罗尼小鼠白血病病毒。他和其他合作者把莫罗尼小鼠白血病病毒中编码外壳蛋白的基因序列统统删掉了。这样一来，实验室生产出的莫罗尼小鼠白血病病毒固然可以定位和进入人体细胞，但是之后根据其携带的遗传信息制造出的病毒后代就再也不能制造出完整的外壳，也就再也无法组装出新一代的病毒颗粒了。这样就可以防止病毒自身在人体细胞里无休止地疯狂繁衍。它们被授权的任务只有一个，进入人体细胞，释放出科学家和医生们希望病人重新获得的遗传物质。
接下来当然就是把正常的腺苷脱氨酶基因放入莫罗尼小鼠白血病病毒的基因组中。和HIV一样，莫罗尼小鼠白血病病毒的遗传信息也是由单链RNA分子携带的。也和HIV一样，莫罗尼小鼠白血病病毒的遗传信息也会经由逆转录的过程，最终被整合在人体细胞的基因组DNA之上。到了1986年，安德森医生证明，利用这个思路，他可以在体外培养的动物淋巴细胞中重新导入腺苷脱氨酶基因，并使其恢复产生腺苷脱氨酶的能力。而在其后的数年中，安德森医生又在小鼠、绵羊等大小不一的动物体内进行了类似的试验。
此后发生的一切我们已经很熟悉了：1990年的第一次人体试验、德希尔瓦和凯西克的康复、基因治疗时代的“开端”、世界各地的基因治疗狂热，以及狂热之后的一地鸡毛。
我们到底做错了什么？
看起来一切都没有问题，至少对于单基因遗传病患者来说，他们身体中某个基因的DNA序列发生了变异是板上钉钉的事实，这段基因编码的蛋白质出现了功能异常也是事实。那么给这些患者的细胞注入一段正常基因不是顺理成章的治疗思路吗？至少对于与人体免疫细胞相关的疾病来说，用能够精确识别免疫细胞的病毒来实现DNA的高效运输不是偷梁换柱的神来之笔吗？利用莫罗尼小鼠白血病病毒这样的逆转录病毒给基因动手术，将救命的基因插入患者细胞的基因组，难道不是一劳永逸的解决方案吗？
那时候人们不知道的是，除了运输基因的天才本领，病毒还会在人体内悄悄地做很多事情，这里面有一些无伤大雅，也有几件说得上是伤天害理。只可惜人们过了很久才真正明白这一点。
