意想不到的突破
从基因到基因导致的疾病，从“缺啥补啥”的传统基因治疗到“精确打击”的基因编辑，从“黄金手指”“神话”蛋白到新鲜出炉的CRISPR/cas9，前面的故事讲的是历史，是一段人群中的英雄们努力理解自身、试图抗击病痛的奋斗史。
而从这里开始，我们来谈谈未来。
首先必须说明，不管从传统基因治疗到基因编辑概念的突破有多深远，也不管CRISPR/cas9技术的应用潜力有多大，基因治疗和基因编辑领域都还远没有达到真正瓜熟蒂落、高枕无忧的时候。
CRISPR/cas9技术固然简洁高效，但它并不是一项完美无缺的技术（当然，又有哪种技术敢说自己是完美无缺的呢）。一个广为诟病的潜在麻烦就是它的脱靶效应：当你精心设计一段向导RNA序列，试图精确破坏或修改某一个基因的时候，这套系统却有可能会错误切割目标打击范围之外的基因序列。人们认为，这是因为CRISPR/cas9系统对错误的容忍度比较高，即便向导RNA序列和目标基因组DNA序列并不是完美配对，存在一个或几个碱基配对的差错，cas9蛋白也仍然有可能我行我素地启动DNA剪切程序。在浩瀚无垠的人类基因组里，很难说没有一些大体相似的DNA序列存在。因此，高容错性的CRISPR/cas9系统就会导致难以避免的脱靶效应。
还有一些看似很细节的技术问题，同样有可能影响CRISPR/cas9技术的实际应用。比如，虽说CRISPR序列有着极其高效的DNA定位能力（1:1，远胜锌手指的1:30和“神话”蛋白的1:102），但cas9蛋白本身是一个体型比较庞大的蛋白，由1 000多个氨基酸构成。这样就导致CRISPR/cas9的整体大小要比锌手指核酸酶系统还要大！前面已经讲过，这会对我们利用病毒载体运输基因编辑系统构成一定程度的挑战。毕竟小小的病毒壳体其实装不下太多遗传物质。还有，尽管利用CRISPR/cas9技术人工制造基因缺陷已经是很成熟的技术（锌手指核酸酶和“神话”核酸酶在这方面做得也不错），但想要利用这三个系统，高效修复出现缺陷的基因组序列仍是一个不小的挑战。我们说过，如果想要利用基因编辑系统修复错误基因，细胞需要启动自身携带的一套“针线”，而这套精确修复系统仅在细胞分裂时才会出现。也就是说，对于那些发生在已经停止分裂的细胞中的遗传疾病——特别是神经系统疾病——我们还没有找到很好的修复工具。
当然，对于基因治疗和基因编辑领域，特别是对于CRISPR/cas9技术而言，我们尽可以抱有最美好的期待。在过去的几年时间里，我们已经见证了这项技术在全世界科学家共同推动下的飞速成长。上面这些技术问题，也许在你们读到这里的时候，都已经被一一化解了。同时，我也得说，CRISPR/cas9技术被很多人看作21世纪最重要的生物技术突破，甚至是自1953年DNA双螺旋结构发现以来最重要的生物学突破，不是没有原因的。即便仍然存在这样或那样的技术问题，但这项发明已经具备了走出实验室，走向病床、走向田野、走进千家万户的潜力。
我们要讲的第一个属于未来的故事，甚至可以说和基因治疗一点关系都没有。基因编辑技术给人类社会带来的第一个革命性改变，来自一个你们可能完全意想不到的方向——转基因食品。
相信正在看这本书的你们大概都不会对转基因食品感到陌生。这是一个影响力远远超越了科学范畴，并且仍在被情绪化、政治化、泛伦理化乃至阴谋论化的概念。在一些人看来，转基因农业是人类社会的新希望，靠它可以解决人类社会面对的许多问题——从病虫害防治、杀虫剂滥用到第三世界的营养缺乏。而在另一些人看来，转基因会让人类走向魔鬼出没的世界。它是威胁人类健康的毒药，是跨国公司商业垄断的阴谋，更是破坏生态环境的罪魁祸首。
也正是因为这些错综复杂的争议，各国政府都在小心翼翼地对待转基因食品的监管问题。尽管科学界早已形成的共识是，转基因农业本身并不会比传统农业给人体带来更大的伤害，也没有任何确凿的科学证据证明任何一种转基因食品对人体有害。出于同样的原因，关于转基因农业和转基因食品的讨论、谣言或行动信息见诸报端：上百位诺贝尔奖得主联名支持转基因；绿色和平组织反对（甚至蓄意破坏）转基因；全民公投是否标识转基因食品；小鼠吃了转基因玉米是不是真的会致癌（事后被证明是站不住脚的研究）；大学生精子质量下降是不是因为转基因食品（谣言）；转基因农作物是不是美国孟山都公司的阴谋（谣言），等等。
我们的故事当然不是要来讨论转基因农业和转基因食品。我相信会读这本书的读者也不需要我做多余的转基因科普。我想说的是，围绕转基因的无穷争议，也许会被基因编辑技术，特别是CRISPR/cas9技术，以四两拨千斤之力轻松化解！
想要说明这个问题，首先得说说为什么转基因技术会引起如此大的争议。
其实，再狂热的转基因反对者，也并不是——其实也不可能——反对所有的转基因技术。今天的人类社会实际上已经离不开转基因技术了：糖尿病人使用的胰岛素大多是经由转基因技术改造的细菌生产的；我们注射的乙肝疫苗大多时候是用转基因酵母生产的；就连我们日常喝的酸奶和啤酒也有转基因技术的贡献。反对者们主要的担忧是转基因食品的安全性。他们担心由于农产品和食物中携带了原本不存在的外源基因和外源蛋白质，人吃下去之后可能会导致意想不到的安全问题，包括中毒和过敏反应。
这方面的著名例子是所谓的Bt“毒”蛋白。在不少转基因玉米品系中，都转入了来自苏云金芽孢杆菌的基因。这些基因能够产生对鳞翅目昆虫（比如臭名昭著的玉米螟和玉米根虫）有毒性的蛋白质，因此，转基因玉米就自带了生物杀虫剂的功能。而反对者担心的是，这些“毒”蛋白也许同样会对人体有害。即便是那些看起来没那么“毒”的转基因食物，比如转基因三文鱼（见图5-1）身上携带的促进生长和抗冻的基因，也会有反对者担忧引入他者的基因会干扰三文鱼自身的蛋白质合成，从而产生意想不到的未知毒素，等等。
看到这里你是不是想到了什么？用基因编辑技术去“修改”农作物的基因，似乎完全可以绕过转基因食品的安全担忧（姑且不论这种担忧有没有道理）！你看，如果仅仅是破坏农作物中原有的基因，这一操作可没有在作物中引入任何“新”基因，那关于毒蛋白、关于转基因食品安全性的担心是不是就不存在了？
这样的思路已经不仅仅是理论上的可能性了。在过去五年间，已经有几种利用基因编辑技术开发的农作物进入了大田试验，乃至已经进入市场。土豆在冷藏过程中，淀粉会缓慢分解成蔗糖、葡萄糖和果糖，之后如果要油炸土豆的话，糖类在高温下会变成丙烯酰胺——一种致癌物质。而Calyxt公司利用“神话”核酸酶进行定点手术操作，破坏了土豆基因组的一个基因。这样一来，土豆的淀粉就不会分解，也就可以减少致癌物质丙烯酰胺的产生了。中国科学院的科学家同样利用“神话”核酸酶技术破坏了小麦基因组里与白粉病相关的3个致病基因，使小麦免受白粉病的困扰。这里当然也包括各种利用CRISPR/cas9技术改造的农作物，比如说美国宾夕法尼亚大学的科学家破坏了蘑菇基因组里的褐变基因，这样超市货架上的蘑菇就不会轻易变黑变质了（见图5-2）；中国和韩国的科学家破坏了肉猪基因组里抑制肌肉生长的基因，生产出了瘦肉型的肉猪。
图5-1 转基因三文鱼
转基因三文鱼（上）的体型是野生三文鱼（下）的两倍大，生长时间却仅需后者的一半。为了生产出这种速生三文鱼，AquaBounty公司在大西洋三文鱼中转入了来自奇努克三文鱼的生长激素基因。
图5-2 基因编辑蘑菇
美国宾夕法尼亚大学的科学家利用CRISPR/cas9技术删除了蘑菇中的一个多酚氧化酶（Polyphenol oxidase, PPO），这样的蘑菇在超市货架上不容易变黑。2016年，美国农业部宣布不会将这种蘑菇纳入转基因作物的监管范围，因为它体内并未“转”入任何外源性基因。
在所有这些基因编辑产品中，都没有引入任何来自其他物种的新基因。也正因为这一点，美国农业部已经屡次宣布，基于基因编辑技术生产的农作物和食品，不适用针对转基因农产品的严格监管。它们完全可以被当作普通的农产品处理。基于以上原因，基因编辑技术的出现，很可能会彻底终结围绕转基因农业的争吵和混乱。
在讲基因治疗和基因编辑的过程中插入这个故事，是为了提醒大家，新一代的基因编辑技术注定将要反复刷新我们的认知，改变我们的生活。对科学研究如此，对农业生产亦是如此。对人类自身而言，它的影响也注定会深刻而久远。
系紧安全带，我们现在就出发去看看未来！
