从医生到药企
一年多来我拜访了几乎所有能找到的相关专家、院士，以及西医、中医、民间疗法，我渐渐意识到：在渐冻症的救治上，目前阶段，仅仅找医生并不能解决问题。
医生治病需要武器，这个武器就是药，但对渐冻症来说，恰恰缺的就是药。到目前为止，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的渐冻症药物只有赛诺菲的力如太（利鲁唑），以及原本适应证为脑卒中的依达拉奉注射液。但这两种药物只能微弱地延缓病情进展，作用非常有限。我也“以身试药”，尝试了国内外多种试验药物、中医中药、传统医学、气功冥想、干细胞等，但对我而言，无一例外都被证明是无效的或者可能效果微弱。
在社会大分工的时代，“没有药”并不是医生的问题。医生的责任是侦察敌情、判断对手，拿起武器与疾病对抗，把患者从病魔手中抢回来，但他们不是制造“武器”的人。对多数医生来说，钻研渐冻症不太现实。一来他们与这类患者接触得少，能判断出来的也少；二来他们缺乏精力、时间，也缺乏科研资源和团队，很难对渐冻症进行基础研究。
想要找药，必须追本溯源，从发明和制造“武器”的地方找起——药企和研发机构。
2021年2月28日是个周日，我早早起来穿戴整齐，准备出门去公司。但不是去加班，而是去参加活动。这一天是京东健康“罕见病关爱计划”上线的日子，为此我们已经前后筹备了数月，特意安排在2月最后一天国际罕见病日，希望引发全社会对罕见病群体的更多关注。
准确地说，是夫人帮我穿戴整齐。2021年年初，我的左手只有一根指头还能勉强伸直，其他4根都已不甘心地垂向地面，吃饭、工作、拿手机、发信息基本靠右手，尽管右手的4根手指也开始并拢吃力，且虎口肉眼可见地凹陷下去。日常洗脸刷牙还能勉强应对，但像系扣子、打领带等高难度动作，一只手实在难以操作，只能请夫人帮忙。
夫人正在慢慢适应她的新角色，适应把她本已紧张的时间转盘再切出一块给我的琐碎日常，比如穿衣服。随着日子的推进，她的时间转盘上被切下来的部分将会越来越大、越来越多。
我把左上臂抬成直角，哆嗦着把柔软下垂的小臂对准衬衣袖筒塞进去，然后看着她手指翻飞地把6颗纽扣依次系好，塞进裤子里，再把腰带穿过金属扣，将腰带针快速准确地穿进那个常用的孔。
“好像又瘦了……你看腰带都有点儿松了。”
我生病后，夫人一直密切关注我的体重变化。渐冻症患者常常会因为肌肉萎缩、吞咽困难、精神压力等因素，导致体重下降，而体重下降的速度又和预测生存期密切相关。她也时常督促我少工作、多休息，过度劳累无疑对病情延缓毫无助益。
然而此刻我的耳朵溜号了，我的注意力都放在了她的双手上。夫人以前还是十指不沾阳春水，现在照顾人这些琐碎事务已经非常熟练。我需要这种熟练，但又不愿看到她的这种熟练。
西服、衬衣是我的惯常装备，20多年熟悉得不能再熟悉了，但现在穿起来却越来越陌生，也不知道还能这么穿多久。
开车也是，这个多年的爱好也进入了倒计时。
以前我有不少兴趣爱好，比如踢足球、打乒乓球、摄影，但工作以后无一例外都因为没时间而被慢慢搁置，唯有车还天天接触。不管是什么车型，我都喜欢，我迷恋那种驾驭的感觉。年轻的时候我也常常跑到修理厂去装饰、改装车子。
此刻对我来说，体育运动已成奢侈，单反相机也因为左手抖得厉害而无法拍摄，所以开车成了我仅剩的还能享受到乐趣的事情。不过就像游乐场里跑到最后一圈的卡丁车手，我不得不随时接受终点铃声的响起。
当天活动现场来了不少业内人士。我们联合北京病痛挑战公益基金会，邀请了罕见病相关行业组织的嘉宾代表，以及诺华、百济神州、北海康成、赛诺菲、辉瑞等十几家京东健康合作药企的代表。可以说，主要的大型医药企业都到齐了，能和这么多药企分享渐冻症等罕见病药物研发的迫切需求，我非常振奋。
到我上台致辞时，我说：“罕见病并不罕见。根据《中国罕见病行业观察（2021）》的数据，目前全球已知的罕见病有6000~8000种，包括大家熟知的‘渐冻人’‘瓷娃娃’‘熊猫宝宝’等疾病种类。在以患病率来定义的罕见病中，84.5%的病种患病率低于百万分之一。尽管单一病种的患病人数极少，但将数千病种合并起来的人群却非常庞大，全球受影响人口达2.5亿~4.5亿。中国罕见病患者约为2000万人，影响的家庭人口高达一个亿。他们是一个非常庞大的群体，绝望无助，缺乏救治。”
一连串理性客观的数字，并不能立刻引发听众的直观感受。我停顿了一下，接着说：“不瞒大家，我自己就是个罕见病患者。一年多前，我被诊断患上了渐冻症，一种很残酷的运动神经元病，治愈率为0，平均生存期为2~5年，近200年来全球有1000多万人死于这个病，目前还没有可以阻止或显著延缓该病病情发展的药物问世。”
台下一片安静。正在对着我拍照的摄影师放下了相机，露出藏在镜头后略带困惑的脸，坐在前排的几位合作伙伴茫然地望向我，像是还在努力理解我刚才那段话的含义。不光是合作伙伴，在场的很多同事也是第一次听到这个消息。过去一年多来，我一直照常上班，照常每天在公司全力奋战，处理各种事物。用不了电脑键盘，我就用语音转文字来写周报，消化完收上来的几十份工作报告，重新总结汇报，因为写得慢，有时一写就是大半天。白天工作，晚上回到家继续看渐冻症相关文献。因此几乎没有人发现我有任何异常。
能想象得到，今天活动一结束，媒体报道一发出，我的生活将再也离不开一个标签——渐冻症患者。过去一年多来，无论是联系医院、找医生、拜访科学家，我都只能利用业余时间，无法完全放开手脚。如果此生我注定要为这个病而战，那么我就必须面对站在公众和媒体镜头前的这一天。
“随着现在基因技术、生物科技的飞速发展，很多罕见病的攻克都充满了希望。”台下有很多药企代表，我希望能让它们看到罕见病药物的广大市场，能让它们更多投入罕见病药物的研发。
我又给药企详细算了笔经济账：拿渐冻症来说，中国每年新增患者2.3万人，4年就有近10万人。10万人看似不多，但这个病的发病者多数是在40~60岁，是家庭和社会的中坚力量，为了救命，他们会竭尽全力。一个人若花销100万元，10万人就是1000亿元。
不仅如此，从更大的范围来看，罕见病患者一半以上是青少年。青少年是家庭的希望、国家的希望，这些青少年该不该救？他们从小就是绝望的，如果能得到很好的医治，长大后一个人一年为社会创造10万元的价值，50年的话就是500万元，2000万人50年就能创造100万亿元的价值，这给社会、给国家的贡献将是巨大的，更别提那些无法用数字来衡量的价值。
下台后，我与药企代表挨个沟通，但意外的是，这些企业中极少有生产治疗罕见病药物的，即使有，多数也不是自己研发，而是引进国外的药物，研发并生产渐冻症药物的则几乎没有。它们也非常坦诚地解释了原因。
一方面，药物研发的风险非常高。大型药企对新药研发的投资极为谨慎，它们会选择性地去收购有效的药物，但很少会做原始研发。中国药企的研发力量仍不足，这几十年，各大药企几乎都是在仿制药的大背景下生存。近几年，越来越多的药企开始加强自主研发，但即便是这样，去挑战罕见病的也是少之又少。
根据全球生物技术行业组织发布的一份报告，2011-2020年，全球开展的9704个药物临床开发项目中，从Ⅰ期临床到获得美国食品药品监督管理局批准上市，所需时间平均为10.5年，而罕见病药物的这一过程比其他药品还要长4年。而且目前国内对罕见病药品缺少特别的政策支持，在生产、研发环节缺少补偿和激励机制，导致进入临床阶段的罕见病药物数量寥寥无几。[1]
目前95%的罕见病依然无药可治，而渐冻症又是罕见病中的“硬骨头”，到今天为止，全世界在这方面没有任何可以阻止病情发展的药物，投入的数千亿美元不仅几乎全部失败，而且依然未实现任何重大突破。这让无数药企望而却步。
另一方面，从商业角度来说，罕见病的患者基数小，这就意味着市场狭小，利润空间有限。利润有限，研发者自然动力不足，投资者也不愿将资金注入这块狭窄的领域。“同样是研发药物，我为什么不做常见病的药呢？比如糖尿病，按1亿人来算，一人挣100元，加起来就是100亿元。”哪怕是在神经退行性疾病领域，企业也更愿意把钱投给阿尔茨海默病、帕金森等病，而对渐冻症退避三舍，因为前者患病群体庞大，回报率更高。
放眼全球，并不是没有公司挑战过渐冻症。近些年，各种新药机理层出不穷，各大药企也尝试用靶向药和基因疗法来攻克渐冻症，但直到现在，很多研究仍止于试验阶段。
一个著名的例子是美国的再生元制药公司。再生元制药公司于1988年由34岁的神经学家伦纳德·S.施莱费尔创立。从公司名字就能看出，它专注于神经领域，要“让神经元再生”。创立伊始，它就宣布要对渐冻症这一世纪绝症发起猛攻，并被人们寄予厚望，在产品问世之前就在纳斯达克上市，募集了近亿美元。没想到，1994年再生元研发的两款渐冻症药物都因疗效甚微，止步于Ⅲ期临床试验。要知道，每宣布一次停止和终止临床试验，公司迎来的都是股价的大跌，还有很长一段时期资本对此类药物研发的不看好。一次短暂的成功，却带来了一个漫长的低落期。
后来，再生元将产品线拓展到神经系统疾病领域之外，2008年终于推出了自己的第一款产品——治疗罕见病复发性心包炎的药物Arcalyst，而这时距离公司成立已经整整20年了。
不论是科学家还是投资人，20年的蛰伏等待都是难以忍受的。而Arcalyst并没能大卖，直到2011年再生元与拜耳公司联合推出的另一款药阿柏西普（治疗湿性黄斑变性的药物），才真正让再生元的利润表第一次由负转正。
另一个例子是细胞治疗公司BrainStorm。它从2001年开始就致力于通过NurOwn干细胞疗法探索治愈渐冻症的途径，并且研发的药物通过了Ⅰ期与Ⅱ期临床试验，这也让它成为最受渐冻症患者期待的公司。但是，2020年11月17日，BrainStorm公司宣布，Ⅲ期临床试验结束，实验数据未能显示出统计学差异，这意味着药物对渐冻症没有明显疗效。长达19年的干细胞药物研发宣告失败。
当天，BrainStorm股价暴跌70%。
也就在那天晚上，这个坏消息在我们十几个病友群里迅速扩散。
“我们还有希望吗？”一位病友问。他发病已经5年，之前一直坚信自己能等到BrainStorm的新药上市，而现在，生存的希望就像燃尽的蜡烛一样迅速熄灭了。
“其实希望破灭最可怕。”另一位病友说。
我看着信息，不知道怎么回复。
那一个星期，我们病友群里有十几位病友去世，其中好几位是主动选择了死亡。
大会之后，我又去拜访了多家药企，它们也几乎没有涉及渐冻症领域的药物研发。一款药物从基础研究到审批上市，是巨额资金投入与运气交织的残酷游戏，是要历经一代人甚至几代人的疯狂马拉松。对企业来说，它们只是做了无奈又理性的选择。
不过在这个过程中，我也有一个重要收获。一位关注神经退行性疾病的药学家辗转联系到我，他的生物科技公司已经做了六七年的渐冻症药物研发，但由于资金不足，后来不得不搁置。他希望帮到我，同时也希望我能给他们资金支持。
简直就是惊喜！这不仅让我看到了希望，而且极大地拓展了我的思路：原来，要推动渐冻症的药物研发，我不应该仅仅去找大型药企，而应该更多地去找科学家。
他们是攻克渐冻症这个漫长链条上更接近源头的人。
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2021年9月11日，《中国罕见病定义研究报告2021》在上海发布，报告中首次提出了“中国罕见病2021年版定义”，即应将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病。
2010年，中华医学会医学遗传学分会曾经制定了“患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万”为罕见病的中国定义，这被视为史上“0”的突破并一直沿用。此次报告是自2010年来，罕见病定义的首次更新。
……
“国际上，孤儿药[2]最早就是和罕见病关联的。孤儿药解决罕见病问题的关键之一，因为人少，所以最核心是没有人研发，原因是研发成本很高。所以，其他国家解决的经验通常是通过给孤儿药定义，鼓励更多企业有动力投入研发推出新药。”上海市卫生和健康发展研究中心的康琦博士介绍孤儿药定义的国际经验和思考。
本次重新修订的罕见病定义，为制定中国孤儿药定义提供了参考，也为今后孤儿药的研发和生产，制定保护和激励政策奠定了基础。明确孤儿药定义，将促进中国罕见病药物研发，推动医药领域科技创新。
——《中国罕见病定义研究报告发布：患病人数小于14万为罕见病》，人民日报健康客户端，2021年9月12日
[1] “天价”救命药入医保，距离破解罕见病医治难还有多远[OL].[2022-03-01].https://baijiahao.baidu.com/s?id=1726081392352914569&wfr=spider&for=pc.
[2] 孤儿药，又称罕用药，用于罕见病或是商业价值小、没有赞助商愿意投资开发的药物。
