睡前消息161期：疟原虫对青蒿素产生抗药性，重度依赖青蒿素的非洲人何去何从？
2020年8月30日睡前消息文字版第161期
【睡前消息161】疟原虫对青蒿素产生抗药性，重度依赖青蒿素的非洲人何去何从？
大家好，2020年8月30日星期日，今天马督工不在，欢迎收看我播报的第161期睡前消息，请静静介绍新闻。
最近《自然·医学》杂志发表了一项研究证实非洲出现了疟原虫突变，对青蒿素产生耐药性，目前这种变异疟原虫已经在卢旺达多个地方扩散。研究人员测算，如果不采取应对措施，放任变异疟原虫传播。青蒿素的无效化会导致非洲五年内新增7800万疟疾患者，11.6万人死亡。你怎么看？
对于非洲来说，青蒿素失效的确是一个可怕的消息。北纬60度到南纬30度之间是疟疾的主要分布区。主要的疟疾类型有两种，间日疟与恶性疟。恶性疟在热带、亚热带的湿热地区非常普遍，死亡率也很高。这次东南亚与非洲出现的耐青蒿素突变都是恶性疟的突变。
疟疾作为一种传播广泛的传染病，历史上就经常产生耐药性。在青蒿素发现之前，治疗疟疾主要靠化学药物氯喹或者金鸡纳树提取的奎宁。氯喹是1944年投入临床治疗的新药，1957年泰国就发现了抗氯喹的疟疾，1960年哥伦比亚也提交了类似报告。在之后的半个多世纪，疟疾对氯喹的耐药性不断上升，有的地区的耐药性覆盖超过了90%。
越南战争期间，东南亚普遍出现抗氯喹的恶性疟疾。1964年越南人民军准备南下作战，向中国求援。中国一方面派出了32万人进入越南援助，另一方面也积极研发新的抗疟疾药物，这才有了中国的“五二三任务”。
屠呦呦和她的同事发现了青蒿素，创造了新一代抗虐神药。在屠呦呦之前，已经有四个科学家因为疟疾研究得了诺贝尔奖。屠呦呦作为青蒿素发明的关键节点人物，得诺贝尔奖可以说众望所归。
但是青蒿素应用了几十年以后，疟原虫也越来越频繁地出现了耐药性。2006年柬埔寨西北地区的湄公河流域就有人报告了青蒿素临床出现耐药性。2014年研究证实，湄公河流域的疟原虫耐药性来自于Kelch-13蛋白的突变。而这次非洲的耐药性疟原虫也是Kelch-13蛋白上发生的突变。
通过系统发育分析，研究人员确认非洲的耐药性疟原虫不是亚洲传过去的，是独立产生的。两个大洲的疟原虫突变是青蒿素普及以后的趋同进化，这再次证明了进化论无所不在。
东南亚的疟原虫首先出现了对青蒿素的耐药性，但是东南亚国家并不太紧张，因为东南亚经济发展还可以，基础设施水平不错，政府管理能力也不差。所以虽然东南亚的湿地和雨林是疟疾的主要来源地，患病规模却不大，只占世界的5%，也就是缅甸这种失败国家问题比较大。
真正的问题是非洲，疟疾患者超过两亿，占世界的92%。全球每年有四五十万人因疟疾死亡，大部分是非洲的五岁以下儿童。可以说非洲和非洲儿童是现在疟原虫的大型培养皿。
研究人员警告，如果不立刻采取措施，耐用性疟疾很快就会在非洲爆发，5年内将增加7800万疟疾患者，1/5的非洲人会患病。这些人虽然大部分都不会死，但会丧失劳动能力。无论对于非洲人自己，还是对于去投资的外国人来说，这都不是个好消息。
那这次的突变是怎么产生耐药性的呢？
在解释耐药性之前，有必要先介绍一下疟原虫的生命周期。疟原虫是一种单细胞生物，在人与按蚊两种宿主之间寄生繁殖。由于人的体温较高，疟原虫只能在人体内无性繁殖，在按蚊体内才能有性繁殖。
人被蚊子叮咬时，疟原虫孢子体会顺着蚊子的唾液进入人体，大约半小时后侵入肝脏，开始无性繁殖。疟原虫增殖会导致肝细胞破裂，把疟原虫释放到血液里，几分钟就能侵入到红细胞，继续增殖，在红细胞之间扩散，引发疟疾病症。这时候如果有蚊子来吸血，疟原虫就会被蚊子吸进体内，完成有性繁殖，生成新的孢子体，再去感染其他人。这就是疟原虫的生命周期。
因为肝代谢环境太复杂，目前抗疟药物在肝脏中的效果都不够明确。所以目前大多数抗疟药物都是在疟原虫攻击红细胞的阶段发挥作用，阻断疟原虫的增殖。
青蒿素就是干扰疟原虫红细胞增殖的特效药。疟原虫在红细胞内增殖主要靠吞噬血红蛋白，血红蛋白在疟原虫体内被分解，产生血红素与少量游离的二价铁离子。青蒿素进入虐原虫体内以后，这些二价铁离子就会催化青蒿素的过氧桥发生断裂，释放出大量自由基与活性氧，这些自由基会破坏疟原虫的膜结构，活性氧会破坏细胞结构，杀死疟原虫。可以说装满二价铁离子的疟原虫就像个装满炸弹的仓库，青蒿素就是引爆这些炸弹的火种。
今年1月3号《科学》上发表了一篇有关青蒿素耐药机制的论文，首次解析了Kelch-13蛋白突变的耐药机制。
疟原虫通过这一突变降低了吞噬血红蛋白的效率，等于减少了弹药库里的炸弹密度，让青蒿素无法引爆疟原虫。不过这种变异首先影响的是疟原虫在血液里吃饭的速度，必然降低繁殖效率。如果没有青蒿素，这对疟原虫是个有害的突变，会被自然淘汰掉。但在青蒿素普及的条件下，这种变异就有了竞争优势，成为非洲的新问题。
现在青蒿素改变了疟原虫，对当地会有什么影响？
后果很可怕。因为几十年来，非洲人人正在快速淘汰自己的抗疟疾基因，高度依赖药物来对付疟疾。一旦疟原虫普遍抗药，非洲人就等于在疟疾面前裸奔了。
疟疾和人类共存了几万年，人类也因为疟疾出现了很多被动变异，很多疟疾流行区的人类都出现了趋同进化，形成各种各样的贫血症。贫血症会影响血液的供氧效率，影响生活质量，但这同时也影响了疟原虫的繁殖，提高了对疟疾的抵抗力。
中学生物课本会介绍非洲常见的镰刀型贫血症，患者血红蛋白肽链上的氨基酸发生了改变，变化后的血红蛋白容易彼此粘连聚合，像绳子一样拉扯红细胞，把圆形的红细胞扭曲成了镰刀形，黏连聚合一起的血红蛋白不容易被疟原虫吞噬。而且镰刀型红细胞在疟原虫入侵后很容易自发破裂，虐员虫往往来不及在红细胞内部繁殖。所以镰刀型贫血症会显著提高儿童在发育阶段对疟疾的抵抗力，形成竞争优势。这是过去几万年非洲人对抗疟疾的主要工具。
但这种突变的代价也不小。镰刀型红细胞容易造成毛细血管堵塞破裂，造成局部组织缺血以及持续的疼痛和慢性的器官损伤，严重影响预期寿命。患有镰刀型贫血症的有钱人往往还要用干细胞移植来续命。
青蒿素普及以后，天然抗疟疾的基因就用不上了。从2000年到2015年，撒哈拉以南非洲有2.4亿人接受过青蒿素联合疗法治疗，几乎百分百有效。镰刀型贫血症的生存优势很快就变成了劣势，人类自己开始主动淘汰抗疟疾基因，尼日里亚就是典型。
尼日里亚人口现在超过两亿，非洲第一。尼日利亚处于热带地区，大河下游是疟疾流行区域。就算青蒿素普及以后，每年因疟疾死亡的尼日利亚人还是占了全球疟疾死亡人数的19%。所以在青蒿素普及之前，24%的尼日利亚人携带镰贫基因，导致2%的新生儿从一出生就有严重的镰刀型贫血症。
尼日利亚的石油储量不小，靠开发石油维持了一个3000万人口的超级城市拉格斯，城市生活和石油美元提高了人均寿命，很多尼日利亚人第一次要考虑生活质量和养老问题。
镰刀型贫血症患者的预期寿命不长，与她们结婚，中年丧偶、家庭经济崩溃的风险很大。
中学课本应该还提到过，镰刀型贫血症是一种半隐性的遗传病，如果只拥有镰刀型贫血基因，贫血症并不明显。但如果配偶双方都携带了镰刀型贫血基因，孩子就有1/4的概率是重症贫血患者，夭折率很高。所以不论年轻人自己带不带镰刀型贫血症基因，都希望找一个基因完全正常的人来结婚生孩子。
过去追求这个目标只能靠猜，靠观察外表，非常不准。最近几年，随着测序技术和数据分析技术的发展，基因检测价格大幅下跌，甚至超越了摩尔定律。这与青蒿素的普及相结合，让尼日利亚人可以对后代进行人工选择。
根据美国国家生物信息学中心的数据，镰刀型贫血症的基因筛查单价已经是3到5美元，尼日利亚的城市人口也消费得起。所以婚前做基因检测成了尼日利亚青年的流行项目。青年人约会经常开口第一句话就是问对方是什么基因。
去年9月，媒体报道了尼日利亚婚恋市场的基因歧视问题，标题是《在尼日利亚，你的基因决定了有没有下次约会》。这篇报道讲了几个尼日利亚的恋爱故事，有的情侣因为查出双方都携带镰贫基因而分手，也有患贫血症的富商到美国移植骨髓续命，结果回头还是没法结婚。这一切都是最近几年青蒿素普及、基因检测廉价化带来的新规则。这比中国结婚要买学区房、买小轿车的历史还短。
尼日利亚镰贫基因的比例正在快速下降。廉价青蒿素是非洲人敢于淘汰镰刀型贫血症基因的前提。基因检测大大提高了非洲人淘汰镰刀型贫血症基因的效率。
但现在疟原虫基因库更新更快，对青蒿素产生了抗药性。这就好比大家刚刚烧掉自己的旧外套，寒潮就来了，肯定会有大批人冻伤冻死。
未来如果青蒿素失效了，我们对疟疾是不是就彻底没有办法了呢？
很多抗疟药物在微观结构上相似，所以作用机制也相似，这就导致疟原虫一旦出现耐药性，往往就是交叉耐药，能同时对抗多种药物。
半个世纪前东南亚那一轮疟原虫耐药浪潮，就同时让氯喹、喹宁等多种喹啉类物质失效。青蒿素失效也意味着一系列青蒿素结构的衍生物药物都会失效。
当然就目前来看，情况还不至于太惊悚，就算耐药性的疟原虫快速扩散，青蒿素在彻底失效之前还能再拖几年。
为了应对疟原虫耐药性，这些年世卫组织一直在推动基于青蒿素的多药物联合治疗，比如喹啉类的药物嘧啶胺、环胍等，这就类似用多种抗生素交叉消灭病菌，也可以添加一些辅助药物增强疗效。
去年6月屠呦呦团队通过多年研发，实现了青蒿素用药的技术突破。
过去青蒿素在人体内的半衰期很短，只有一两个小时，进行3天青蒿素联合疗法疗程，有效杀虫窗口只有4到8小时。在东南亚发现的耐药疟原虫就是靠改变生活周期或者休眠来躲避杀虫期。所以只要延长疗程或者更换联合疗法中出现耐用性的药物就能产生效果。这个消息一度让生产关联药物的昆药集团股票涨停。
还有的科研团队用现代药物合成手段尝试开发新药物，比如把联合疗法中经常配合使用的青蒿素和喹啉整合到一个分子上。
只要我们搞清楚疟原虫耐药性的表达路径，就能针对性设计其他新药物，甚至可以针对虐原虫生存繁殖的其他路径开发阻断药。
就在刚刚过去的8月28日周五，颜宁团队和清华药学院尹航团队合作，在《细胞》上发表了一篇论文，题目是《抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础》。通过研究，他们发现恶性疟原虫摄取能源物质的关键蛋白是己糖转运蛋白PfHT1，针对这个蛋白质的结构特性，可以开发抑制剂，堵住输糖通道，让疟原虫饿死。颜宁等人的这项研究很可能就是下一代抗疟药的理论基础。
还有一个思路是开发抗疟疫苗，预先刺激人体免疫系统，让免疫系统对疟原虫孢子体的表面蛋白特征形成记忆。这样一旦有孢子体侵入人体，立刻就会被免疫系统识别并清除，不给疟原虫到肝脏繁殖的机会。
前面我提到，受恶性疟影响最严重的群体是非洲儿童。上世纪80年代，葛兰素史克（GSK）就开发出了第一代抗疟疫苗，给2000名幼儿接种观察，发现疟疾感染率下降了58%。但婴幼儿的免疫系统发育不成熟，在后续的实验中，婴儿越小，疫苗提供的保护率就越低。但本着能防一点是一点儿的原则，很多人还是对这种疫苗表示欢迎。
去年4月23日世卫组织宣布，葛兰素史克的疫苗将陆续在非洲国家马拉维、加纳和肯尼亚推广。世卫组织还计划在2030年之前确定疟疾疫苗的新路线图，未来削减75%的疟疾病例，甚至彻底消灭。
我们还可以换一个思路，就算要药物解决不了疟原虫，还可以解决另一个宿主按蚊。与非洲疟疾类似，美国南部地区也流行登革热和寨卡病毒，宿主之一是埃及伊蚊。
随着越来越多的蚊子对杀虫剂产生耐药性，疫情也越来越难以控制。刚刚过去的8月18日，美国弗罗里达州官员批准了释放7.5亿只转基因蚊子。这些转基因文字会导致雌性后代无法发育成熟，而雄性会继续传播这一基因，打击蚊子的群体规模。
以人类今天的技术对付疟原虫的思路非常多，早就不是靠天吃饭指望某种天然药物拯救世界的时代了。但这一切都需要时间，先要有固定的研发周期，也要通过临床试验来确保安全有效，最快也要几年才能上市。比如前面我提到的屠呦呦团队新成果“新双氢青蒿素片剂”，这跑完整个临床流程就要七八年，就算一切顺利，上市最快也要等到2026年了。
以非洲目前的状况，如果不能从战略上扭转抗疟局面，光靠现代药物技术消极防守，随着耐用性扩散，药效空间越来越小，治疗成本越来越高，迟早还是要崩盘。这就算某个药厂实现了抗疟技术爆炸，彻底治好了疟疾，还会有其他的疫病，比如说已经在非洲制造几十轮疫情的埃博拉。
那接下来非洲应该怎么做才不算消极防守？
现代人最有效的防疫手段不是药物，而是现在基础设施和政府管理能力，新冠肺炎的防疫工作已经证明了这一点，非洲疫病泛滥首先的原因是恶劣的卫生环境。还是以尼日利亚为例，尼日利亚旧首都拉格斯是西非最大城市，挤进了差不多3000万人。拉格斯在海岸边的河口湿地、内部水道、河流、沼泽纵横交错，占城市总面积的22%，而且降水量大，每年降水能达到1800毫米，是蚊子最好的繁衍地。在这种地方发展现代都市，就必须花更多的钱建设基础设施。
现在尼日利亚也有了一定的工业基础，按说旧首都的基建应该不算太差，但拉格斯除了少数富人区还看得过去，很多贫民窟平时都泡在污水里。就算在富人别墅区，生活污水也是直排到户外的明沟里，上面铺上防止跌落的盖板，看上去勉强算整洁，但这对大多数疫病来说，防御能力还不如窗户纸。更何况贫民窟与富人区只有十几分钟的车程，富人区的整洁拦得住贫民，却拦不住病菌和蚊子。
拉克斯的城市面貌在非洲已经算不错了。就算拉格斯能建设到现在都市水平，只要非洲大多数地区还处于脏乱差当中，疟疾还是会影响几亿人。
现代防疫首先需要一套社会快速动员体系，而非洲大多数国家连大规模基建动员都做不到。很多国际援助医疗队来非洲做的是重复性工作，他们治好了每一个病人，但同时有几倍的新增病人。所以要解决非洲的疟疾问题，最重要的是改造社会结构，发展现代经济。东南亚对抗疟疾的例子已经证明了这一点。
新中国的卫生运动
【画略】
这个画风看起来有点熟悉。
没错，中国已经用历史证明了，即便一穷二白，只要有了先进的政治思想、先进的管理制度，一样能因陋就简，在对抗疫病方面扭转战略局势。过去疟疾曾和血吸虫病、丝虫病、钩虫病、黑热病一起并称中国五大寄生虫病。新中国工业基础薄弱，工业资源主要集中于重工业，没法大量生产卫生用品或者大面积铺开基础设施。就在这种困境下，通过全民动员，中国仍然基本消灭了这些疫病。
从上世纪50年年代起，中国持续发动爱国卫生运动，在一五期间就发动了除四害运动。中国甚至把爱国卫生运动的意义上升为移风易俗、改造国家的深刻革命。以灭蚊防疟活动为例，河南、江苏、广西都曾经是疟疾高发地区。为了消灭疟疾，全社会都动员起来，消灭蚊虫滋生地，家家户户在雨后把盆罐中的积水倒掉，打扫街道，用农药消杀水塘和牲畜棚圈，熏蒸房屋，通过全民动员，还处于贫穷状态的农村，极大改善了卫生环境，降低了疫病规模，这才是非洲需要的防疫。
第161期睡前消息到此结束。最后提醒大家一下，马督工的个人号昨晚更新了《万物由来》第三期，介绍了国民食品辣条的历史地位和技术背景，欢迎大家收看，我们周二再见。
